セブライドとキッドの婚約、クルースの妻クロエの妊娠、ボーデンの昇進、そして、ケイシーとブレットの想いの成就など、新たな変化が訪れた51分署。そんなある日、セブライドたちレスキュー３の隊員が転覆したボートの中に取り残された男性を救助中、ボートの中に閉じ込められてしまうが、セブライドの機転でなんとか脱出する。しかし、その最中にクルースが溺れてしまい、その影響から現場でマスクをつけるときに動揺するようになってしまう。一方、モリーズのツケが溜まって困っているギャロに、リッターは以前から誘っていた副業について具体案を練ろうと誘う。そして、その場に居合わせたバイオレットも参加することになる。同じころ、ブレットは担当地区に数多くいる、緊急ではないものの気にかけてあげる必要のある人々への対応について考え始めるが……。

新型コロナのパンデミックの影響は51分署にも暗い影を落とし、キッドが始めたガールズ・オン・ファイアの活動も中断させられていた。そんな中、医学部進学のために救急隊から抜けたフォスターの後任に、クルースの幼馴染であるジアナ・マッキーがやってくる。51分署で働くことが目標だったマッキーは仲間たちから歓迎される。一方、ボーデンはキッドに、小隊長の試験を受けてほしいと言う。嬉しさととまどいが入り交じり、不安になるキッドだったが、セブライドが優しく受け止める。ハーマンは新たにオープンするモリーズ・パティオの宣伝として、「ドリンク生涯無料」の券を街のどこかに埋めて、宝探しをさせるという宣伝企画を思いつく。一方、救急要請を受けて現場に向かったブレットとマッキーは、救急の現場でハレックという男になんとしても弟を助けろと脅されるが……。

工場での大規模火災で、シカゴ消防局51分署のメンバーは工場内に閉じ込められた人たちを助け出そうと奮闘するが、ボイラーの爆発や床の崩落により隊員の中にも大怪我を負う者や死者が出てしまう。それから3カ月後、ケイシーは火災現場で救命士を危険に晒したことで審問会にかけられることに...。

ケイシーの妻ガブリエラ・ドーソンが、救援活動のためプエルトリコへと旅立った。彼女の代わりに新たな救命隊員のエミリー・フォスターが加わるが、ケイシーはもちろん、ドーソンと救命隊でコンビを組んでいたシルビー・ブレットも動揺を隠せない。新入りのエミリーは謎が多く、ブレットは彼女に複雑な思いを抱えるのだが...。一方、シカゴ市長は新しい消防局局長にグリソムを任命。それを機に、ボーデンがグリソムから執拗な監督を受けるようになり、51分署は新たな局面に突入。果たして、彼らはこの問題にどう対処するのか？

倉庫火災の現場へ全員で出動した51分署。火が回って行き場を失ったセブライド、一緒に現場にあたっていたレスキュー第６小隊のカネル、心臓発作で倒れたマウチ、ハーマン、そしてケイシーら死を覚悟した消防士たちを救うために、ボーデンは苦渋の決断をして放水の指示を出す。蒸し焼きになる危険性があったが、ケイシーたちは生還することに成功する。ドーソンの父ラモンはケイシーらの家を出て行き、カネルは第１シフトで働くことに。キッドは大家ともめてアパートを追い出されてセブライドの部屋に居候することになる。クルースは停職のことでマウチを責めたことに責任を感じて世話を焼く。当のマウチは51分署の仲間のありがたさを再認識し、全員で参加しようと勝手に消防士大会に申し込む。そんな中、ボーデンの妻ドナが働く高校で火災が発生し、化学の教師が重症を負う。ボーデンはドナから火災は事故ではないと聞かされるが……。

兄ダニーが殉職した傷が癒えないジミーは、責任はボーデンにあると怒りをぶつける。議員としても手腕を発揮し順調なケイシーだが、ドーソンとの間に築いた家庭には、さまざまな問題が。セブライドは、キッドと共に殺人未遂事件に巻き込まれる。アントニオと付き合い始めたブレット。そして、ボーデンは消防局の旧友トムにニューヨーク行きを勧められて・・・。

事件に巻き込まれ身の危険にさらされるケイシー。ケイシーに妊娠したことを伝えることができずにいるドーソン。そして、セブライドは小隊長の職位をはく奪されることに。それぞれが苦難を強いられている中、51分署に、新たな候補生ジミー・ボレッリが加わる。全米では、本シーズン放送中にスピンオフ第3弾「シカゴ・メッド」がスタートし、遂に「ファイア」「P.D.」「メッド」が交錯！そして、第10話「51分署の悲劇」は、各シリーズの1話ずつが連なって1つの事件を扱うクロスオーバー・エピソードとなっている。

大きな爆発を起こした現場でミルズが負傷したとの連絡が入り、ドーソンとシェイからは応答がない。心配したセブライドが捜しにいくと、ドーソンが必死にシェイの心臓マッサージをしていた。６週間後、ミルズは退院して復帰。署員たちは喜んで迎え入れるが、ドーソンはシェイの死から立ち直れず、事故後も51分署に救急隊員として残っていた。だが、新しい救急隊員シルビー・ブレットがやってきたため、ボーデン隊長はドーソンをオースティンの105分署に戻す手続きを始める。そんな中、はしご第81小隊はウェルチが率いる105分署のはしご第66小隊に遭遇。緊急無線で呼ばれて同じ現場へ駆けつけるが、ケイシーとドーソンの件で因縁があるウェルチの間には不穏な空気が流れる。ドーソンは消防士として成長し、活躍することができるのか？　一方、シェイの死から立ち直れず無断欠勤が続くセブライド。ケイシーに説得されて街に戻って来るが、一時的にケイシーとドーソンの新居に住むことに。セブライドはシェイの死を乗り越えることができるのか？　またドーソンとケイシーとの関係は……？　51分署にもさまざまな変化が訪れる中、署員たちは日々危険な現場で命をかけて職務に当たる。